LipiodolinLymphography—FromDiagnosticstoTheranostics
淋巴管造影：诊断与治疗
摘要：Lipiodol是一种碘化的罂粟籽油，于年首次合成。最初是为治疗目的而开发的，自年代以来，它已成为主要的诊断对比介质。在20世纪末，Lipiodol经历了向治疗药物的转变，其在淋巴管造影术和淋巴介入中的使用不断增加就是例证。如今，淋巴管造影术的适应症包括乳糜胸、乳糜性腹水、乳糜尿和外周淋巴瘘或淋巴结肿大。在这些适应症中，Lipiodol本身具有治疗效果，在51％至％的病例中成功实现临床疗效。淋巴系统造影的两个主要途径是足部淋巴管的插管（经足）和直接穿刺（主要是腹股沟）淋巴结（经淋巴结）。如果淋巴管造影术本身不能阻止渗漏的淋巴管，以及适应症如蛋白质丢失性肠病、术后肝性淋巴瘘或塑形性支气管炎等，也可通过注射脂溶性碘油和外科用胶水混合物直接栓塞淋巴管（最常见于胸导管栓塞术）。本文的目的是回顾Lipiodol的历史角色，及其在淋巴管造影术临床应用中随时代发展进化到现代淋巴成像和介入技术。
???19世纪末是淋巴研究的全盛时期，并且产生了大量的基础科学知识。然而，它在过去半个世纪几乎被遗忘了。其主要原因是由于缺乏有效的方法来评估临床情景下淋巴系统的状况，而无法将这一知识应用于临床实践。在体内获得有关淋巴系统信息的唯一选择是通过传统的油性淋巴管造影术——如今几乎被人们遗忘的技术，自从引入了截面成像技术。?传统的淋巴管造影术与Lipiodol（Guerbet，Roissy，法国）的可用性紧密相关。
????Lipiodol最初于年为治疗目的而开发，自年代以来已主要成为诊断性造影剂。然而，直到20世纪末才开发出基于Lipiodol的淋巴系统显影的介入治疗选项。本文的目的是回顾Lipiodol的历史角色，及其在淋巴管造影术临床应用中随时代发展进化到现代淋巴成像和介入技术。?
LIPIODOL
????碘油是一种浅黄色至琥珀色的透明液体油状造影剂，广泛用于介入手术。Lipiodol由Guerbet（Roissy,France）销售，作为注射溶液使用，盛于10mL玻璃安瓿瓶，商标名为LipiodolUltraFluid。在文献中，碘油通常被提及为碘化或硫磺化油。在年之前，Lipiodol在美国被称为“Ethiodol”。
????碘油是罂粟籽油的脂肪酸的长链（C16和C18）二碘乙基乙酯的混合物。它包含98％的不饱和脂肪酸，其中亚油酸为主要脂肪酸（70％）。Lipiodol包含37％（wt/wt）碘（即碘浓度为mg/mL）。Lipiodol在37°C下的粘度约为25mPa·s（在20°C下为50mPa·s），其密度为1.28g/cm3.
????已知Lipiodol会腐蚀特定类型的塑料，例如聚苯乙烯。因此，应使用玻璃注射器或经过特殊测试的材料来使用Lipiodol。进行干预之前，应始终检查用于注射的针筒-针头系统的兼容性（图1）。
HISTORYOFLIPIODOL
????Lipiodol是由法国药剂师MarcelGuerbet（-）于年初在巴黎药学院化学实验室首次合成的。年5月，他的同事LaurentLafay首次在法国皮肤病和性病学会上介绍了Lipiodol。Lipiodol最初销售用于梅毒、肺（哮喘）和心血管疾病（心绞痛、心包炎）、脓疱疮和风湿病的治疗。年，放射线学家Jean-AthanaseSicard和JacquesForestier发现了它的X射线遮光特性。年10月13日，对一名可能由脊髓肿瘤引起的瘫痪患者进行了第一次脊髓造影。硬膜外注射Lipiodol后未观察到不良反应。此外，如手术后几天进行的X射线成像所示，Lipiodol并未停留在注射部位，而是沿着椎管行进。
????之后，碘油的其他放射学用途被开发：年的支气管造影术、年的泪腺造影术、年的子宫输卵管造影术、年的涎管造影术和瘘管造影术以及尿道造影和膀胱造影术。淋巴管造影术最早于年由Kinmonth描述为一种临床技术。至此，诊断性放射学适应症超过了使用Lipiodol的治疗适应症。一个明显的例外是使用Lipiodol作为碘化物的长期来源，预防和治疗地方性甲状腺肿。
????又经过数十年，确立了Lipiodol的其他治疗适应症，导致了Lipiodol从诊断应用到治疗应用的转变。如今，Lipiodol最常与基于氰基丙烯酸正丁酯（NBCA）的胶混合用于血管栓塞，或与细胞毒性药物联合用于癌症治疗，例如传统的经动脉化学栓塞（cTACE）。年的两项随机对照试验和年的一项荟萃分析表明，cTACE的生存获益优于肝细胞癌（HCC）最佳支持治疗。?欧洲肝脏研究学会指南中，通过这些研究将cTACE确立为中晚期HCC患者的标准治疗方法。?
????尽管淋巴管造影术是使用Lipiodol的授权适应症，但Lipiodol仍主要用于其他适应症：通过cTACE治疗HCC、用于治疗急性动脉出血、以及通过将Lipiodol与NBCA基胶混合而用于脑或外周动静脉畸形。最近，有人建议在子宫输卵管造影检查过程中使用Lipiodol冲洗输卵管，用于不明原因的女性不孕症的管理和促进受孕。
THELYMPHATICSYSTEM
????淋巴系统的解剖结构与周围血管系统的解剖结构非常相似。它的基本功能是将组织液（进入淋巴管后称为淋巴液）返回到血管系统。在功能和体液组成方面，共有3种不同的淋巴系统：肝，肠和软组织淋巴系统。所有这些系统都引流进入乳糜池（位于腹膜后胸12至腰2椎体水平）。淋巴液从此处经人体最大的淋巴管-胸导管引流进入左静脉角?。淋巴系统的解剖变异很常见。身体的第二个主要淋巴管是右淋巴导管。它引流身体右上四分之一大部分，而胸导管引流下半身，包括肢体和腹部。总体而言，在胸导管中流动的大约80％的淋巴液是由肝脏和肠道淋巴系统产生的。一旦来自肝脏和肠的富含脂质/乳糜微粒和富含蛋白质的液体，与下半身产生的淋巴液混合，产生的液体称为乳糜。淋巴系统的关键功能包括防御外来颗粒和微生物，将任何超量的蛋白质分子和组织液修复性运输回到体循环，以及从胃肠道吸收脂溶性维生素和脂肪物质并将其运输到静脉循环。如果没有淋巴系统主动从间质组织中清除蛋白质，则蛋白质在间质组织中的积聚将导致进行性间质性水肿。
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HISTORYOFLYMPHOGRAPHY
????19世纪末，生理学家ErnestH.Starling描述了流体从血管向间质组织运动的机制，这是体内淋巴生成的第一步。淋巴系统的可视化对于深入研究和临床应用至关重要。几种将造影剂注入淋巴结（LN）或体腔的技术被研究，用于使仅仅有限部分的淋巴系统可见。在年代，在淋巴造影中使用Lipiodol被确立，由于其可停留在淋巴系统中，而水溶性碘造影剂会相当快速弥散出淋巴管。在断层成像发展之前，特别是在淋巴瘤或疑似LN转移的患者中，淋巴管造影曾用于LN的评估（所谓的淋巴结造影术）。
????近来，动态增强磁共振淋巴管成像（DCE-MRL）和经足背造影增强磁共振淋巴管成像已被开发为淋巴系统的新成像方式（注：MRL是MR对比剂的超适应症用途）。这两种技术都是，在将基于gadolinium的非特异性对比剂注射到腹股沟淋巴结或脚的皮肤中的过程中，利用动态磁共振成像。已经发现，磁共振淋巴管成像对于胸淋巴疾病的诊断和治疗具有重要的价值，它避免了油性造影剂的问题。
????如今，Lipiodol在淋巴系统内的应用领域包括诊断性淋巴管造影以及淋巴管造影引导的淋巴介入治疗，将在以下各节中对其进行详细介绍。
CONTEMPORARYINDICATIONSOFLYMPHANGIOGRAPHY
????如今，淋巴管造影术是处理不同位置的医源性和特发性淋巴漏的标准技术。在难治性术后淋巴瘘治疗的广泛领域中，乳糜胸、乳糜性腹水、乳糜尿，和颈部、骨盆和腹股沟/下肢的淋巴瘘/淋巴结肿大，是淋巴管造影的主要适应症。特发性淋巴漏的淋巴管造影在临床日常实践中执行频率明显更低。不管淋巴漏的性质如何，引流量都可以有很大变化（每天几分升至几升之间），可以被视为潜在疾病的临床严重程度的标志。特别是中央高流量淋巴漏的患者因营养不良和免疫缺陷而有死亡的风险。低流量淋巴漏，在颈部和腹股沟/下肢手术后可经常观察到，显著延长伤口的愈合时间、并存在并发二重感染风险。所有淋巴漏的患者生活质量下降，住院和门诊时间延长。
????有两个主要通道可将造影剂引入淋巴系统：1.通过足部淋巴管置管进行经足背淋巴管造影术（TL）；2.通过直接穿刺淋巴结进行经淋巴结淋巴管造影术。两种技术都有其特定的优点和缺点，因此必须根据临床适应症以及从业者的偏好选择适当造影途径。
TRANSPEDALLYMPHANGIOGRAPHY
????经足背淋巴管造影术是一种通过经足背途径应用Lipiodol选择性观察淋巴系统的方法。在皮内注射蓝色染料（初始溶液：mgPatentBlueV[Guerbet，Roissy,France;4mL]和4mL1％的Xylocaine[利多卡因；AstraZeneca,London,UnitedKingdom]）于第1、2、3趾间隙（每个趾间隙1-3mL蓝色染料）后，可以肉眼识别足弓处的浅表淋巴管，在局部麻醉下进行选择性解剖，并用21至25口径（gauge）的针刺穿刺套管（图2B）。通过这种超选择性淋巴入路，可以注射Lipiodol（建议最大量为20mL；最大注射速度为30mL/h，针对经足背途径应用）；
视频演示了使用1mL注射器进行经足背淋巴管造影造影剂注射[最大体积为20mL，最大注射速度为30mL/h]，并通过荧光透视和X射线照相术进行了及时可视化（如下图）。
在注射Lipiodol后的不同时间点，取决于淋巴系统的摄入量，可以使用荧光检查、射线照相和计算机断层扫描（CT）选择性地观察淋巴系统（LN和大小淋巴管）。此外，TL与X射线成像相结合，可以观察到不同的淋巴病理过程，例如淋巴瘘、淋巴囊肿、乳糜性腹水、乳糜尿和乳糜胸。在这种情况下，必须强调适当的时间点和X射线成像技术的重要性。尽管个体间差异很大，但在经足背注射造影剂后，仍存在碘油传播到不同目标区域的时长参考数值、以及相对应的碘油充盈期进行X射线成像恰当时机：使用碘油后0-0.5小时——下肢和腹股沟，0.5-3小时——盆腔和腹部，1-26小时——胸腔和颈部。在多项研究中，不考虑潜在的病理过程，在应用Lipiodol后24小时常规进行淋巴结期X射线成像。
????透视和X线摄影是显示碘油播散的标准成像方式。但是，为了对特定感兴趣区域的潜在病理机制进行影像学诊断，CT（CT淋巴管造影术）通常在准确定义淋巴病理学类型和范围方面优于透视/X线摄影。
????尽管尚无标准术语，不同的文章基于X射线成像定义了针对不同类型的淋巴病理过程的成像标准。淋巴漏的间接征象是指，无论其位置，如多个TL研究所述的，病理性碘油外渗，和在一个TL研究中提到的碘油淤积。在经足背淋巴管造影期间和之后，存在各种间接的淋巴漏出迹象，这些迹象可能因位置而异：病理性碘油淤积浓聚，在胸导管向心部分缺乏碘油，碘油向心分布的病理中断，淋巴管非典型显影是淋巴系统侧枝开放征象，以及在保留的引装置中可见碘油。
???然而，我们的临床经验表明，可以定义淋巴漏的进一步间接迹象：淋巴假性动脉瘤的斑块显影和淋巴系统的逆行（离心）显影（例如对侧骨盆、肠系膜、肝门、肾脏，支气管血管束或肺和腋窝），通常称为淋巴返流。Deso等人[37]发表了有关荧光检查/放射照相术作为TL成像手段的无与伦比的功能，并强调了CT淋巴管造影术在淋巴漏的诊断和精确解剖定位方面的额外益处。在所分析的经历不同类型和位置淋巴漏的患者队列中，初始荧光检查/放射照相或CT淋巴管造影术分别定位25％和37.5％的淋巴漏出。在其他37.5％中，两种成像方式等价。此外，CT淋巴管造影术对于在病理段近端和远端（输入和输出系统）的健康淋巴系统详细显示、和确定相关的解剖结构至关重要，如动脉和静脉对于潜在的淋巴二线干预措施的具体计划（例如输入淋巴管的经皮乙醇硬化治疗，经淋巴结的间质胶栓塞以及经皮穿刺乳糜池、随后行胸导管置管和胶凝栓塞）非常重要。关于CT淋巴管造影采集技术，可以讨论不同的优点和缺点。优势包括成像的高空间分辨率和用于获取“静态”图像的相对较宽的时间窗（就此而论，CT淋巴管造影可以在临床常规工作流程中轻松实现）。与DCE-MRL相比，CT淋巴管造影术无法通过记录对比剂在淋巴系统内的动态分布，采集高分辨率的时相图像。未来，可以预期，现代CT图像采集（例如，双能CT）和重建（例如，多平面图像重建）技术的使用将进一步提高淋巴疾病的检出率，由于碘油的最优化和选择性显示。在这种情况下，碘油作为唯一获得欧洲和美国食品药品监督管理局批准用于淋巴管造影的药物，十分重要。
TRANSNODALLYMPHANGIOGRAPHY
????淋巴结内淋巴管造影术提供一种进入淋巴系统的备选方法。这项技术曾被描述用于胸导管栓塞（TDE）和MRL，相对于传统的足背淋巴管造影术，提供了技术上更少挑战性的替代方法。使用超声或荧光引导的25gauge针头或相似尺寸的血管导管，此操作使用所有介入放射科医生可用的基本技能和设备。一部分注射的碘油保留在淋巴结内，而另一部分则随静脉循环输送到小的周围肺动脉中。已经描述了可能发生的严重并发症，例如肺功能衰竭或碘油脑栓塞（通过无法识别的从右向左分流），但很少见。在几天和几周的内，碘油中的碘通过酶促裂解释放出来，脂肪分子被降解（与其他脂肪推测通过β-氧化降解类似）。尤其在较大的碘油堆积的情况下，此过程可能需要几个月。
ULTRASOUND-GUIDEDINGUINALLYMPH?NODEACCESS
????在实时超声引导下，用25gauge的脊髓针（BD,FranklinLakes,NJ）穿刺双侧腹股沟淋巴结，该针预装有一小段延长管，与装有Lipiodol的注射器相连，以最大程度地减少针头移动。预组装的针头配置由以下组件组成：使用一根用于静脉血管置管的短延展管并用Lipiodol冲洗后，将25口径的去除了探针的脊柱针连接到3mL聚碳酸酯注射器（MeritMedical，SouthJordan，UT）上。针尖使用一个较小的角度定位在淋巴结皮质和门之间的过渡区域中，以形成相对较长的皮下管道，从而有助于稳定针头。针的外部使用胶带或透明敷料固定。在透视指引下，以大约0.1mL/min的速度手动注射Lipiodol。
????确认淋巴管造影针在淋巴结内放置的另一种方法是使用造影剂增强型超声。将超声造影剂注入淋巴结是超适应症使用超声造影剂。但是，该技术在28位患者中的初步经验并未报告任何与注射有关的严重不良事件。该技术对于确认DCE-MRL的造影针放置于淋巴节内特别有用，因为它消除了对磁共振扫描仪附近的透视设备的需求，并减少了在放置针头后转移患者的次数，这可致使针头从淋巴结中移出。在该技术中，通过注射1mL超声造影剂（Lumason；Bracco，MonroeTownship，NJ）与2mL利多卡因混合，并观察从淋巴结通向盆腔的输出淋巴管造影剂增强，确认针在淋巴结的位置和输出淋巴液流动。使用该技术也可以检测出静脉渗入的超声造影剂。如果确定造影剂皮下渗出或静脉内渗入，则可以将超声返回到灰度成像，重新放置针头，并注入其他造影剂以确认造影剂是否正常流动。
????一旦通过任一方法确定了输出淋巴管和/或LN，可以确认针头的正确放置，就可以通过使用充满10mLLipiodol的血管成形术球囊充气器进一步注射Lipiodol来进行常规淋巴管造影术。使用约3atm的压力将充气机拧紧以施加对比剂，以与经足背淋巴管造影术中使用的淋巴泵相似的相对恒定的速率将对比剂扩散到淋巴系统中。可以将总量大约6到12mL的Lipiodol注入每个淋巴结中。
?????对于胸导管栓塞，一旦造影剂在大约L3的水平使淋巴管显影，因为这是通向乳糜池的最大腹部淋巴管的典型位置，或者一旦将20mL的Lipiodol输注到淋巴管中，就可以终止造影剂的输注。如果在对比剂注射结束时，乳糜池或上腹部淋巴管未显影，可通过使用10mL注射器以每1分钟10mL的速率注射生理盐水向前冲洗推注对比剂，以使对比剂向前扩散。即使在中度镇静的情况下，向淋巴结注射盐水也被认为是痛苦的，可以先注射1mL的1％利多卡因来麻醉淋巴结。另外，在开始进行淋巴管造影之前，可以将顺序气动按压装置放置在患者的小腿上，可平均减少约20分钟的淋巴运输耗时。
参考文献：
PieperCC,HurS,SommerCM,NadolskiG,MaleuxG,KimJ,ItkinM.BacktotheFuture:LipiodolinLymphography-FromDiagnosticstoTheranostics.InvestRadiol.Sep;54(9):-.doi:10./RLI..PubMedPMID:
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