摘要：药理小说、常用抗心绞痛药物、镇静催眠药、阿司匹林、阿托品、细菌的耐药机制、摄影作品分享。
原创
一
黄昏院落，凄凄惶惶，酒醒时往事愁肠。
那堪永夜，明月空床。
闻砧声捣，蛩声细，漏声长。
宋·李清照《行香子·天与秋光》栖鸦归后，暮天闻角。
角声入耳，愁思袭人。
每每想起他，她的心就不由地痛了起来。
那一阵阵的痛，好似一块铁石沉在胸口，直直彻到背上，使人透不过气来。
她挥手示意仆人前来，道：“备好那一油一钙一贝。”
仆人不解，问：“此三者所指何物？”
她不免地太息，微微释道：
“抗心绞痛药三类，硝酸酯类扩血管，
阻钙内流硝苯啶，阻断贝塔心得安，
增加血供降氧耗，联合用药效力添。”
摄于年2月21日，深圳市东门步行街
（一）心绞痛主要病理生理基础
心绞痛的主要病理生理基础是冠状血管病变，尤其是动脉粥样硬化，引起的心肌组织供血障碍，导致氧的供需失衡。
任何引起心肌组织对氧的需求量增加和（或）冠脉狭窄、痉挛致心肌组织供血供氧减少的因素都可成为诱发心绞痛的诱因。
心肌的氧供取决于动、静脉的氧分压差及冠状动脉的血流量。
正常情况下，心肌细胞摄取血液氧含量的65%~75%，已接近于极限，因而增加氧供应主要依靠增加冠状动脉的血流量。
生理情况下冠脉循环有很大的储备能力，在运动和缺氧时冠状动脉均可适度扩张，血流量可增加到休息时的数倍。
动脉粥样硬化引起冠状动脉狭窄或部分分支闭塞时，其血流量减少，冠脉扩张性减小，冠脉循环的储备能力下降，因而对动脉粥样硬化性心脏病来说，依靠增加冠状动脉的血流量来增加氧供应是有限的。
因此，降低心肌组织对氧的需求量即成为治疗心绞痛的一个主要措施。
从心绞痛的病理生理基础可见，降低心肌耗氧量和扩张冠状动脉以改善冠脉供血是缓解心绞痛的主要治疗对策。（“增加血供降氧耗”）
此外，冠状动脉粥样硬化班块变化、血小板聚集和血栓形成也是诱发不稳定型心绞痛的重要因素，因此，临床应用抗血小板药、抗血栓药和血管紧张素I转化酶抑制药，也有助于心绞痛的防治。
摄于年4月27日，南方医科大学顺德校区
（二）常用抗心绞痛药物
1.硝酸酯类（“一油”、“硝酸酯类扩血管”）：
硝酸甘油（nitroglycerin）是硝酸酯类的代表药，于年始用于心绞痛治疗，已有百余年的历史，由于其具有起效快、疗效肯定、使用方便和经济等优点，至今仍是防治心绞痛最常用的药物。
硝酸甘油的基本药理作用是松弛平滑肌，但具有组织器官的选择性，以对血管平滑肌的作用最显著。
2.钙通道阻滞药（“一钙”、“阻钙内流硝苯啶”）
钙通道阻滞药是临床用于预防和治疗心绞痛的常用药，特别是对变异型心绞痛疗效最佳。
本类药物尽管种类较多，化学结构不同，但都具有阻滞心肌细胞和平滑肌细胞的L型电压依赖性钙通道，抑制Ca2+内流的作用，因而具有广泛的药理作用及临床应用，包括抗心律失常作用及降压作用。
因此，心肌缺血伴高血压或心律失常者可选用。
代表药物如硝苯地平，亦称硝苯啶、心痛定。
3.β肾上腺素受体阻断药（“一贝”、“阻断贝塔心得安”）
β肾上腺素受体阻断药可使心绞痛患者心绞痛发作次数减少、改善缺血性心电图、增加患者运动耐量、减少心肌耗氧量、改善缺血区代谢和缩小心肌梗死范围。
现β肾上腺素受体阻断药已作为一线防治心绞痛的药物，其中普萘洛尔（又名心得安）、美托洛尔和阿替洛尔在临床最为常用。
摄于年1月20日，深圳市福田星河COCOPark
二
窗外，月不见了踪影。
只有细雨伴随着寒风，点在黄墙碧瓦。
万籁俱寂。
辗转反侧，无奈她却怎也无法入眠。
脑海中的故事是否还是关于他的，我们不得而知。
残灯明灭枕头欹。
也许那段话仍在她心里，不断反复。
回忆袅袅，丝丝作窜。
纷纷坠叶飘香砌，夜寂静，寒声碎。
渐渐地，她口中传出了声声低喃，似是呓语，
道：
“镇静催眠巴比妥，苯二氮卓类安定。抗惊抗癫抗焦虑，中枢肌松地西泮。剂量不同效有异，过量中毒速救宜。洗胃补液把氧予，碱化尿液排泄利。”摄于年3月28日，南方医科大学顺德校区
镇静催眠药（sedative-hypnotics）是一类抑制中枢神经系统功能、起镇静催眠作用的药物。小剂量时引起安静或嗜睡的镇静作用，较大剂量时引起类似生理性睡眠的催眠作用。
常用的镇静催眠药可分为三类：苯二氮卓类、巴比妥类及非苯二氮卓类。（“镇静催眠巴比妥，苯二氮卓类安定”）
传统的镇静催眠药为巴比妥类，在更大剂量时可深度抑制中枢，引起麻醉，严重者出现昏迷、呼吸循环衰竭而致死。
苯二氮卓类有镇静催眠作用，还有抗焦虑、抗惊厥和抗癫痫作用。由于安全范围大，几乎无麻醉或致死作用，不良反应较少，已基本上取代了传统的药物如巴比妥类和水合氯醛的镇静催眠用途，为目前最常用的药物。
研究表明，催眠药增加抑郁症发生率。故当有抑郁症危险性时，应避免服催眠药，选择镇静性抗抑郁药。
（一）苯二氮卓类药理作用（“抗惊抗癫抗焦虑，中枢肌松地西泮”）
1.镇静催眠作用
苯二氮卓类随着剂量增大，出现镇静及催眠作用。能明显缩短入睡时间，显著延长睡眠持续时间，减少觉醒次数。
苯二氮卓类主要延长非快动眼睡眠（NREMS）的第2期，对快动眼睡眠（REMS）的影响较小，停药后出现反跳性REMS睡眠延长较巴比妥类轻，其依赖性和戒断症状也较轻微。
缩短第3期和第4期的NREMS睡眠，减少发生于此期的夜惊或梦游症。
2.抗惊厥、抗癫痫作用
苯二氮卓类有抗惊厥作用，临床上可用于辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥及药物中毒性惊厥。
地西泮（又名安定）静脉注射是目前治疗癫痫持续状态的首选药物。
3.抗焦虑作用
主要用于焦虑症。
焦虑是多种精神失常的常见症状，患者多有恐惧紧张忧虑、失眠并伴有心悸出汗震颤等症状。
苯二氮卓类抗焦虑作用是通过对边缘系统中的BZ受体的作用而实现的，选择性较高，小剂量即可明显改善上述症状，对各种原因引起的焦虑均有显著疗效。
4.中枢性肌肉松弛作用
苯二氮卓类有较强的肌肉松弛作用，可缓解动物的去大脑僵直，也可缓解人类大脑损伤所致的肌肉僵直。
5.其他
较大剂量可致暂时性记忆缺失。
一般剂量对正常人呼吸功能无影响，较大剂量可轻度抑制肺泡换气功能，有时可致呼吸性酸中毒，对慢性阻塞性肺部疾病患者，上述作用可加剧。
对心血管系统,小剂量作用轻微，较大剂量可降低血压、减慢心率。常用作心脏电击复律及各种内窥镜检查前用药。
摄于年10月27日，广州市海珠区小洲村
（二）巴比妥类
1.药理作用
巴比妥类对中枢神经系统有普遍性抑制作用。
其随着剂量的增加，中枢抑制作用由弱变强，相应表现为镇静、催眠、抗惊厥及抗癫痫、麻醉等作用。
大剂量对心血管系统也有抑制作用。
10倍催眠量可引起呼吸中枢麻痹而致死。（“剂量不同效有异，过量中毒速救宜”）
由于安全性差，易发生依赖性。其应用已日渐减少，目前在临床上主要用于抗惊厥、抗癫痫和麻醉。
2.巴比妥类药物中毒治疗（“洗胃补液把氧予，碱化尿液排泄利”）
（1）洗胃及导泻
（2）中枢兴奋剂应用：对深度昏迷、呼吸浅或不规则，可考虑选用美解眠、尼可刹米、纳络酮进行解救。
（3）碱化血液及尿液
（4）利尿剂应用
（5）透析：血液透析是有效方法，对服药剂量大、昏迷程度深、洗胃不彻底的病例更应尽早实施，有条件可行血液灌流，如病人不宜搬动也可用腹膜透析。
（6）一般处理：常规吸氧，静脉补液维持水、电解质及酸碱平衡，循环不稳定可使用血管活性药物；呼吸衰竭可气管插管及机械通气。注意防治并发症如肺部感染、脑水肿、休克等，加强护理与支持治疗等。
摄于年8月4日，深圳图书馆
三
草际鸣蛩，惊落梧桐。
地上，是她为他画的象。
画上的字，是他们在一起时，她为他赋的心决：
“乙酰水杨酸，抑制PGE，解热又镇痛，抗炎抗风湿，抑制血小板，防止血栓塞。”那时她单单知道他名“乙酰”，是水杨酸家族的人。
却不知他从西洋而来，江湖人称“阿司匹林”。
镜花水月一场空，红尘来去一场梦。
想到这，她不由地痛哭了起来，提起笔，在那赋心决后添了句：
“不良反应多，为您扬名甚易！”
仆人看在眼里，心中明了。
那“为您扬名甚易”六个字，所指便是那公子乙酰的六个缺点，
“胃、凝、杨、敏、肾、夷”。
欢乐趣，离别苦，就中更有痴儿女。君应有语：渺万里层云，千山暮雪，只影向谁去？金·元好问《摸鱼儿·雁丘词》摄于年6月12日，南方医科大学顺德校区
阿司匹林（aspirin），又称乙酰水杨酸，为水杨酸类药物，属于非甾体抗炎药（non-steroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs）中的非选择性环氧合酶抑制药。
（一）阿司匹林药理作用及临床运用
1.解热镇痛及抗风湿（“解热又镇痛，抗炎抗风湿”）
阿司匹林有较强的解热、镇痛作用。
用于头痛、牙痛肌肉痛、痛经及感冒发热等，能减轻炎症引起的红、肿、热、痛等症状，迅速缓解风湿性关节炎的症状。
大剂量阿司匹林能使风湿热症状在用药后24~48小时明显好转，故可作为急性风湿热的鉴别诊断依据，用于抗风湿最好用至最大耐受剂量，一般成人每日3~5g，分4次于饭后服用。2.影响血小板的功能（“抑制血小板，防止血栓塞”）
低浓度阿司匹林能使非选择性环氧合酶（COX）活性中心的丝氨酸乙酰化失活，不可逆地抑制血小板COX，减少血小板中血栓素A2（TXA2）的生成，影响血小板的聚集及抗血栓形成，达到抗凝作用。
高浓度阿司匹林能直接抑制血管壁中COX，减少了前列环素（prostacyclin，PGI2）合成。PGI2是TXA2的生理对抗剂，它的合成减少可能促进血栓形成。
血小板中COX对阿司匹林的敏感性远较血管中COX为高，因此，临床上采用小剂量（50~mg）阿司匹林治疗缺血性心脏病、脑缺血病、房颤、人工心脏瓣膜、动静脉瘘或其他手术后的血栓形成。3.儿科用于皮肤黏膜淋巴结综合征（川崎病）的治疗。
摄于年8月4日，深圳图书馆
（二）阿司匹林不良反应（“不良反应多，为您扬名甚易!”）
阿司匹林用于解热镇痛时所用剂量较小，短期应用不良反应较轻，抗风湿剂量大，长期应用不良反应多且较重。1.胃肠道反应（“胃”）
最为常见。口服可直接刺激胃黏膜，引起上腹不适、恶心、呕吐。
血药浓度高则刺激延髓催吐化学感应区（CTZ），也可致恶心、呕吐。较大剂量口服（抗风湿治疗）可引起胃溃疡及无痛性胃出血，原有溃疡病者，症状加重。
餐后服药或同服止酸药可减轻胃肠道反应，阿司匹林引起的胃肠道反应与直接刺激局部胃黏膜细胞和抑制胃壁组织COX-1生成前列腺素如PGE2有关，胃壁前列腺素对胃黏膜细胞有保护作用。
合用PGE1的衍生物米索前列醇（misoprostol）可减少溃疡的发生率。2.凝血障碍/加重出血倾向（“凝”）
大剂量阿司匹林可以抑制凝血酶原的形成引起凝血障碍，加重出血倾向，维生素K可以预防。严重肝病，有出血倾向的疾病如血友病患者、产妇和孕妇禁用。如需手术患者，术前1周应停用阿司匹林。3.水杨酸反应（“杨”）
阿司匹林剂量过大（5g/d）时，可出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视、听力减退，总称为水杨酸反应，是使用水杨酸类药物中毒的表现。
严重者可出现过度呼吸、高热、脱水、酸碱平衡失调，甚至精神错乱。
严重中毒者应立即停药，静脉滴入碳酸氢钠溶液以碱化尿液，加速水杨酸盐自尿排泄。4.过敏反应（“敏”）
少数患者可出现荨麻疹、血管神经性水肿和过敏性休克。
某些哮嘴患者服用阿司匹林或其他解热镇痛药后可诱发哮喘，称为“阿司匹林哮喘”。它不是以抗原-抗体反应为基础的过敏反应，而是与抑制PG生物合成有关，因PG合成受阻，而由花生四烯酸生成的白三烯以及其他脂氧酶代谢产物增多，内源性支气管收缩物质居于优势，导致支气管痉挛，诱发哮喘。
肾上腺素治疗“阿司匹林哮喘”无效，可联合应用抗组胺药和糖皮质激素治疗。
哮喘鼻息肉及慢性荨麻疹患者禁用阿司匹林。
5.对肾脏的影响（“肾”）
阿司匹林对正常肾功能并无明显影响。
但在少数人，特别是老年人，伴有心、肝、肾功能损害的患者，即使用药前肾功能正常，也可引起水肿、多尿等肾小管功能受损的症状。
其发病原因可能是由于存在隐性肾损害或肾小球灌注不足，由于阿司匹林抑制PG，取消了前列腺素的代偿机制，而出现水肿等症状。
偶见间质性肾炎、肾病综合征，甚至肾衰竭，其机制未明。
6.瑞夷综合征Reyessyndrome（“夷”）
在儿童感染病毒性疾病如流感水痘、麻疹、流行性腮腺炎等使用阿司匹林退热时，偶可引起急性肝脂肪变性-脑病综合征（瑞夷综合征），以肝衰竭合并脑病为突出症状表现，虽少见，但预后恶劣。
病毒感染患儿不宜用阿司匹林，可用对乙酰氨基酚代替。
摄于年1月1日，南方医科大学顺德校区
改编
四
纷纷伊洛间，戎马数千匹。
军门压黄河，兵气冲白日。
唐·刘希夷《从军行》大敌当前。
阿托品，一个即将上阵杀敌的战士。
眼内压升高，他瞳孔扩大，怒目圆睁。
腺体减少了分泌，他怒火中烧，口干舌燥。
脸上扩张的皮肤血管，显得他满面潮红。
号角吹响时，他早已忘却了如厕，胃肠道平滑肌不再紧张，尿道和膀胱逼尿肌也不再如之前那般充满张力。
黑云压城城欲摧。
他口中念念有词。
所念的，好似一首武学秘籍的心法口诀，又好似单单只为鼓舞士气所念，
道：
“莨菪碱类阿托品，抑制腺体平滑肌，瞳孔扩大眼压升，调节麻痹心率快，大量改善微循环，中枢兴奋须防范，作用广泛有利弊，应用注意心血管，临床用途有六点，胃肠绞痛立即缓，抑制分泌麻醉前，散瞳配镜眼底检，防止虹晶粘，能治心动缓，感染休克解痉挛，机磷中毒当首选。”
（改编自互联网）
摄于年1月30日，广州市黄埔军校旧址
阿托品（atropine）为从茄科植物颠茄、曼陀罗或莨菪等提取的消旋莨菪碱，其作用机制为竞争性拮抗M胆碱受体。
（一）阿托品药理作用
1.腺体（“抑制腺体平滑肌”）
阿托品通过M胆碱受体的阻断作用抑制腺体分泌，对唾液腺与汗腺的作用最敏感。
在用0.5mg阿托品时，即可见唾液腺及汗腺分泌减少；剂量增大，抑制作用更为显著。同时，泪腺及呼吸道腺体分泌也明显减少。
较大剂量也减少胃液分泌。
迷走神经虽可调节促胃液素引起的组胺释放和胃酸分泌，但促胃液素分泌不完全受迷走神经张力支配，而且阿托品不能阻断胃肠道激素和非胆碱能神经递质对胃酸分泌的调节作用，加之其同时抑制胃中HCO3-的分泌，故阿托品对胃酸浓度影响较小。2.眼（“瞳孔扩大眼压升，调节麻痹心率快”）
阿托品阻断M胆碱受体，使瞳孔括约肌和睫状肌松弛，出现扩瞳、眼内压升高和调节麻痹。上述作用在局部给药和全身用药时均可出现，应引起重视。（1）扩瞳：
阿托品能阻断瞳孔括约肌上的M受体，致瞳孔括约肌松驰，使去甲肾上腺素能神经支配的瞳孔扩大肌功能占优势，瞳孔扩大。
（2）眼内压升高:
由于瞳孔扩大，使虹膜退向四周外缘，前房角间隙变窄，阻碍房水回流人巩膜静脉窦，造成眼内压升高。故青光眼患者禁用。
（3）调节麻痹：
阿托品能阻断睫状肌的M受体，使睫状肌松弛而退向外缘，悬韧带拉紧，晶状体变为扁平，屈光度降低，不能将近物清晰地成像于视网膜上，而造成视近物模糊不清，只适合看远物。这种不能调节视力的作用，称为调节麻痹。3.平滑肌（“抑制腺体平滑肌”）
阿托品对多种内脏平滑肌有松驰作用，尤其对过度活动或痉挛的平滑肌作用更为显著。
它可抑制胃肠道平滑肌痉挛，降低蠕动的幅度和频率，缓解胃肠绞痛。阿托品对胃肠括约肌作用常取决于括约肌的功能状态，如当胃幽门括约肌痉挛时，阿托品则具有一定松弛作用，但作用常较弱且不稳定。
阿托品也可降低尿道和膀胱逼尿肌的张力和收缩幅度，常可解除由药物引起的输尿管张力增高。对膀胱收缩的抑制作用涉及多种M受体亚型，其中M2受体最重要，而M3受体与膀胱逼尿肌收缩有关。
阿托品对胆管和子宫平滑肌作用较弱。
4.心脏（“调节麻痹心率快”）（1）心率：
治疗量阿托品（0.4-0.6mg）可使部分患者心率短暂性轻度减慢，一般每分钟减少4-8次。这种心率减慢并不伴随血压与心输出量的变化。
人体研究发现，选择性M胆碱受体阻断药哌仑西平也有减慢心率作用。如先用哌仑西平后再用阿托品，则阿托品减慢心率作用消失，提示此作用是由于阿托品阻断了副交感神经节后纤维上的M胆碱受体（即突触前膜M受体），从而减弱了突触中ACh对递质释放的负反馈抑制作用所致。
较大剂量的阿托品通过阻断窦房结M2受体而解除了迷走神经对心脏的抑制作用，从而引起心率加快。
心率加快的程度取决于迷走神经张力。在迷走神经张力高的青壮年，心率加快明显，如肌内注射2mg阿托品，心率可增加35~40次/分；阿托品对运动状态、婴幼儿和老年人的心率影响较小。（2）房室传导：
阿托品可拮抗迷走神经过度兴奋所致的房室传导阻滞和心律失常。阿托品尚可缩短房室结的有效不应期，增加房颤或房扑患者的心室率。5.血管与血压（“大量改善微循环”）
治疗量阿托品单独使用时对血管与血压无明显影响，这可能与多数血管床缺乏胆碱能神经支配有关。
但阿托品可完全拮抗由胆碱酯类药物所引起的外周血管扩张和血压下降。
较大剂量的阿托品（偶见治疗量）可引起皮肤血管扩张，出现皮肤潮红、温热，尤以面颈部皮肤为甚。6.中枢神经系统（“中枢兴奋须防范”）
治疗量阿托品对中枢神经系统的影响不明显。
较大剂量（1-2mg）可轻度兴奋延髓和大脑，5mg时中枢兴奋明显增强，中毒剂量（10mg以上）可见明显中枢中毒症状。
继续增加剂量，可见中枢兴奋转为抑制，发生昏迷与呼吸麻痹，最后死于循环与呼吸衰竭。
摄于年1月21日，深圳市梧桐山电视塔
（二）阿托品临床运用：“临床用途有六点”
1.解除平滑肌痉挛（“胃肠绞痛立即缓”）
适用于各种内脏绞痛，对胃肠绞痛，膀胱刺激症状如尿频、尿急等疗效较好。
但对胆绞痛或肾绞痛疗效较差，常需与阿片类镇痛药合用。2.抑制腺体分泌（“抑制分泌麻醉前”）
用于全身麻醉前给药，以减少呼吸道腺体及唾液腺分泌，防止分泌物阻塞呼吸道及吸入性肺炎的发生。
也可用于严重的盗汗及流诞症的治疗。3.眼科（1）验光、眼底检查（“散瞳配镜眼底检”）：
限内滴用阿托品可使睫状肌松弛，具有调节麻痹作用，此时由于晶状体固定，可准确测定晶状体的屈光度。
亦可利用其扩瞳作用检查眼底。
但阿托品作用持续时间较长，一般扩瞳作用可维持1~2周，调节麻痹作用也要维持2-3天，视力恢复较慢，现已少用。
但儿童验光时仍用阿托品，因儿童的睫状肌调节功能较强，只有用阿托品才能使眼调节功能充分麻痹，从而正确检验屈光度的异常情况。
（2）虹膜睫状体炎（“防止虹晶粘”）：
0.5%~1%阿托品溶液滴眼，可松弛虹膜瞳孔括约肌和睫状肌，使之充分休息，有助于炎症消退。
还可与缩瞳药交替应用预防虹膜与晶状体的粘连。4.缓慢型心律失常（“能治心动缓”）
阿托品可用于治疗迷走神经过度兴奋所致的窦性心动过缓、窦房阻滞、房室传导阻滞等缓慢型心律失常。
在急性心肌梗死的早期，尤其是发生在下壁或后壁的急性心肌梗死，常有窦性心动过缓，严重时可因低血压及迷走神经张力过高，导致房室传导阻滞。阿托品可恢复心率以维持合适的血流动力学，从而改善患者的临床症状。
但阿托品剂量需谨慎调节，剂量过低可致进一步的心动过缓，剂量过大则引起心率加快增加心肌耗氧量而加重心肌梗死，并有引起室颤的危险。
阿托品有时对晕厥伴过度的颈动脉窦反射患者的严重心动过缓也有效。
本品对大多数的室性心律失常疗效差。5.抗休克（“感染休克解痉挛”）
对暴发型流行性脑脊髓膜炎、中毒性菌痢、中毒性肺炎等所致的感染性休克患者，可用大剂量阿托品治疗，能解除血管痉挛，舒张外周血管，改善微循环。
但对休克伴有高热或心率过快者，不宜用阿托品。
6.解救有机磷酸酯类中毒（“机磷中毒当首选”）
摄于年7月28日，香港九龙城区
五
细菌的耐药机制，就好像不喜欢他的她。
他来到她的宿舍，她就把门关上，好似细菌耐药的第一种机制，改变细菌外膜通透性。
他把情书塞进门缝，她就把情书扔出窗外，犹如影响主动流出系统。
他不死心，把情书从窗户扔了回来。她却把这信撕得粉碎，即产生灭活酶。
可他直接从窗户翻进来，站在了她的面前。
她便把他介绍给了她的舍友，此乃靶位改变。
（改编自龙北国老师课堂比喻）
摄于年10月21日，南方医科大学顺德校区
细菌的耐药机制
1.改变细菌外膜通透性
很多广谱抗菌药都对铜绿假单胞菌无效或作用很弱，主要是抗菌药物不能进入铜绿假单胞菌菌体内，故产生天然耐药。
细菌接触抗生素后，可以通过改变通道蛋白（porin）的性质和数量来降低细菌的膜通透性而产生获得性耐药。
正常情况下细菌外膜的通道蛋白以OmpF和OmpC组成非特异性跨膜通道，允许抗生素等药物分子进人菌体，当细菌多次接触抗生素后，菌株发生突变，产生OmpF蛋白的结构基因失活而发生障碍，引起OmpF通道蛋白丢失，导致β-内酰胺类、喹诺酮类等药物进人菌体内减少。
在铜绿假单胞菌还存在特异的OprD蛋白通道，该通道允许亚胺培南通过进人菌体，而当该蛋白通道丢失时，同样产生特异性耐药。
2.影响主动流出系统
某些细菌能将进入菌体的药物泵出体外，这种泵因需能量，故称主动流出系统（activeeffluxsystem）。
由于这种主动流出系统的存在及它对抗菌药物选择性的特点，使大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、空肠弯曲杆菌对四环素、喹诺酮类、大环内酯类、氯霉素、β-内酰氨类产生多重耐药。
细菌的流出系统由蛋白质组成，主要为膜蛋白。
流出系统由三个蛋白组成，即转运子（effluxtransporter）、附加蛋白（accessoryprotein）和外膜蛋白（outermembranechannel）,三者缺一不可，又称三联外排系统（tripartiteeffluxsystem）。
转运子位于胞质膜，它起着泵的作用。
附加蛋白位于转运子与外膜蛋白之间，起桥梁作用。
外膜蛋白类似于通道蛋白，位于外膜（G-菌）或细胞壁（G+菌），是药物被泵出细胞的外膜通道。
3.产生灭活酶
细菌产生灭活抗菌药物的酶，使抗菌药物失活，是耐药性产生的最重要机制之一，使抗菌药物在作用于细菌之前即被酶破坏而失去抗菌作用。
这些灭活酶可由质粒和染色体基因表达。
（1）β-内酰胺酶：
由染色体或质粒介导。对β-内酰胺类抗生素耐药，使β-内酰胺环裂解，导致该抗生素丧失抗菌作用。
（2）氨基糖苷类抗生素钝化酶：
细菌在接触氨基糖苷类抗生素后产生钝化酶，使后者失去抗菌作用。
常见的氨基糖苷类钝化酶有乙酰化酶、腺苷化酶和磷酸化酶，这些酶的基因经质粒介导合成，可以将乙酰基、腺苷酰基和磷酰基连接到氨基糖苷类的氨基或羟基上，使氨基糖苷类的结构改变而失去抗菌活性。
（3）其他酶类：
细菌可产生氯霉素乙酰转移酶灭活氯霉素，产生酯酶灭活大环内酯类抗生素，金黄色葡萄球菌产生核苷转移酶灭活林可霉素。
4.抗菌药物作用靶位改变
（1）由于改变了细胞内膜上与抗生素结合部位的靶蛋自，降低与抗生素的亲和力，使抗生素不能与其结合，导致抗菌的失败，如肺炎链球菌对青霉素的高度耐药就是通过此机制产生的。
（2）细菌与抗生素接触之后产生一种新的、原来敏感菌没有的靶蛋白，使抗生素不能与新的靶蛋白结合，产生高度耐药。
（3）靶蛋白数量的增加，药物存在时仍有足够量的靶蛋白可以维持细菌的正常功能和形态，导致细菌继续生长、繁殖，从而对抗菌药物产生耐药。
摄于年12月9日，广州市天河区石化大厦
参考文献：[1]杨宝峰、苏定冯.药理学[M].8版.北京：人民卫生出版社，.
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