卵巢癌初始治疗的规范化
本期主讲：
李艺副教授
医院主任医师，硕士研究生导师。北京大学医学部临床医学博士。中华医学会妇科肿瘤学分会青年委员。专业特长：卵巢癌的临床诊断及治疗，包括化疗、手术、生物治疗。
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本期课程摘要：
初始治疗（primarytreatment）是指卵巢癌患者首次治疗开始至结束的全过程，如果治疗有效，病人可以达到临床完全缓解并进入随访阶段；病情未控制或耐药的病人以开始化疗或其他治疗作为初始治疗结束的标志。初始治疗以手术为主，化疗为辅。手术要求规范彻底，配合合理的化疗。今天由李艺副教授带领大家对年NCCN指南关于卵巢癌初始治疗的规范化问题进行学习。
年指南（第一版）与临床处理密切相关的主要更新
（一）化疗方案更新
1、随着老龄化社会的到来，老年卵巢癌患者越来越多，以前NCCN曾推荐卡铂单药化疗方案，一般采用AUC5计算用药剂量，考虑老年患者肾功能状态，相对比较安全。新版指南对老年人和状态不佳患者，推荐新的低剂量周疗联合用药化疗方案：紫杉醇60mg/m21小时+卡铂AUCmin，每周1次，共18周。临床经验来看，低剂量周疗联合用药化疗方案的血液学毒性应该比卡铂单药方案更低，更安全。
2、低度恶性潜能肿瘤复发或者持续性手术后残留，以前推荐考虑化疗或观察，新版指南推荐以铂类为主的化疗（2A类）。
（二）手术治疗方法更新
1、近日，美国影星朱莉安杰利娜因查出BRCA1基因突变而行了预防性卵巢、输卵管切除术。可以预料今后临床预防性附件切除的病例会越来越多，困惑于此类手术和一般附件切除术是否相同时，新版指南适时推荐了针对BRCA/HBOC综合征患者的降低卵巢癌风险的附件切除术操作程序。
2、强调腹腔镜手术过程中，不能达到满意减灭时，必须中转及时开腹。
3、强调应该详细记录手术有关情况。
4、对于II，III，IV期有残留病灶不能手术切除的患者，以前推荐可行3-6疗程化疗后进行间歇性减瘤术，新版指南推荐首选3疗程。
（三）手术治疗总原则更新
二、上皮性卵巢癌/输卵管癌/原发性腹膜癌手术原则
（一）手术总原则
（1）初治浸润性上皮性卵巢癌局限于卵巢或盆腔的手术
1、探查前留取腹水或腹腔冲洗液，行细胞学检查。
2、全面探查腹腔表面，任何疑有肿瘤转移的腹膜表面或黏连处均需行选择性切除或活检。如无可疑区域，需对盆腔、结肠旁沟、膈下腹膜进行随机活检。
3、全子宫和双附件切除术，尽最大努力保证肿瘤包膜完整。
4、有保留生育功能要求者，在经选择的患者中可考虑行患侧附件切除术。
5、应行大网膜切除术。
6、腹主动脉旁淋巴切除术：需将位于下腔静脉和腹主动脉表面及两侧的淋巴结脂肪组织全部切除，至少到肠系膜下动脉水平，最好达肾血管水平。
7、盆腔淋巴结切除：包括髂内外血管表面和内侧的淋巴脂肪组织、闭孔神经前方的闭孔窝淋巴脂肪组织，最好一起切除髂总血管周围的淋巴脂肪组织。
（2）初治浸润性上皮性卵巢癌累及盆腔和上腹部的手术
IIIc广泛转移涉及多个脏器，为达到满意减瘤，可考虑下列手术：
肠切除术和或阑尾切除术
膀胱部分切除和或输尿管膀胱吻合术
甚至可以考虑行根治性盆腔脏器切除术
膈面或其他腹膜表面剥除术
脾脏切除术、肝脏部分切除术
胃部分切除术、和或胰腺体尾切除术（新增）
通过上述指南的更新，可以看出NCCN指南集中体现了对上腹部手术尺度的放宽和重视。同时提倡多学科合作。
（3）对特殊情况卵巢癌的处理
1、对于某些明显为早期和/或低危肿瘤（早期浸润性上皮肿瘤、低度恶性潜能卵巢肿瘤、恶性生殖细胞肿瘤、恶性性索间质肿瘤）可以考虑患侧附件切除术，保留子宫和对侧卵巢；仍需要全面分期，以排除可能存在的隐匿性晚期疾病。但对于明确的儿童/青春期早期恶性生殖细胞肿瘤，依据小儿外科学资料，或许可以省略淋巴结切除。
2、粘液性肿瘤原发性浸润性粘液性卵巢肿瘤很少见，因此要仔细检查上下消化道（胃肠镜），以排除原发于消化道的隐匿性肿瘤转移至卵巢的情况，多数粘液瘤患者要行阑尾切除术。
3、低度恶性潜能肿瘤需要网膜切除术和腹膜多点活检（最易腹膜种植的部位），可使近30%的患者提高分期，并可能影响预后但是不影响总体生存率。
（4）辅助性姑息手术
对接受姑息手术治疗的晚期卵巢癌患者，如有可能需要行以下辅助性手术：
1、腹腔穿刺术或留置腹膜透析导管
2、胸腔穿刺术或胸膜融合术或胸腔镜下留置胸腔导管
3、放置输尿管支架或肾造瘘术
4、胃造瘘术或放置肠道支架或手术缓解肠梗阻
（5）BRAC/HOBC综合征
BRAC/HOBC综合征采用降低风险的输卵管-卵巢切除方案（BRSO）以降低患卵巢癌的风险。
有BRCA1和BRCA2基因型、受Lynch综合征影响的家族史（病人有2个或更多的一级亲属患有卵巢癌）与早期发病有关。输卵管是一些卵巢癌和原发腹膜癌的起源。对于BRCA1或BRCA1突变的携带者，预防性的卵巢切除可以降低80%卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌的风险，并降低77%多有原因的死亡率。手术原则如下：
（6）关于新辅助化疗
1、新辅助化疗后行细胞减灭术的获益仍有争议，对III/IV期大肿瘤且不适合手术的病人应考虑进行。
2、启动新辅助化疗前应明确病理学诊断（可通过细针抽吸、活检或腹水穿刺获得）。
3、新辅助化疗是处理高龄晚期卵巢癌有效的方法，最新研究表明新辅助化疗可延长晚期卵巢癌老年患者的无瘤生存期，但不能提高总生存率。
4、适当的选择晚期卵巢癌老年患者用新辅助化疗作为初始治疗方案。
5、对于体能状态不佳者也可以选择新辅助化疗。
（7）不适合手术的病人
内科合并症复杂；生活状态差；某些IIIc期或IV期的患者，临床上显然无法切除，难以达到满意减灭术。
1、弥漫性和/或深部浸润小肠系膜
2、弥漫性转移瘤累及胃和/或大部分小肠和结肠
3、浸润十二指肠和/或部分胰腺（不局限在阑尾）
4、累及肝十二指肠韧带的大血管，腹腔干或位于肝门后方
5、累及肝实质
（8）再分期手术
1、I期卵巢癌的再分期手术，疑似I期的，如果初次手术没有做到全面分期，应该在化疗开始前优先考虑进行再次手术，以实现全面分期，称为再分期手术。尤其适用于有可能不需要化疗的低中危患者和任何分级的疑有残余病灶的患者，可获得准确的手术病理分期，且经可能存在的残余病灶，避免不必要的化疗。
2、初次手术不完全的病人，对以往分期不完全的病人、II-IV期有不可切除残留病灶的病人应考虑在3个疗程（年更新）化疗后再完成手术。根据手术结果可行术后化疗。II-IV期怀疑有潜在可切除病灶的病人，推荐肿瘤减灭术。
（二）化疗原则
对于有生育要求的病人，建议进行生育咨询，不主张采用体外药敏试验方法来选择化疗药物。化疗方案包括腹腔化疗和静脉化疗。
1、腹腔化疗为I类证据，包括：
D1紫杉醇mg/㎡静滴大于3h或大于24h
D2顺铂75-mg/㎡腹腔
D8紫杉醇60mg/㎡腹腔
每3周一疗程，共六疗程特别推荐用于IIIc期且残余病灶小于1cm的患者。但在临床工作中，腹腔化疗并未得到广泛应用，不到50%的患者能接受全疗程腹腔化疗，经研究证据显示其生存率高于静脉化疗，但是相对更高的副作用导致腹腔化疗的使用率较低。
2、静脉化疗
（1）紫杉醇mg/㎡静滴大于3h，卡铂AUC5-7.5静滴大于1h，每3周一疗程，共六疗程（I类证据）。
（2）对于存在神经病变的患者可采用多西他赛和卡铂。
（3）对于老年患者特别是生活状态评分差的患者推荐使用。
低剂量紫杉醇60mg/㎡静滴大于1h，卡铂AUC25静滴大于30min，每周一次共18周（I类证据）。
（4）贝伐单抗的应用是III类证据，主要由于其并不延长生存期。
3、初始治疗后的维持治疗
完全缓解的II-IV期疾病的维持治疗包括观察、临床试验或加入化疗（紫杉醇-mg/㎡每4周一次，共12周期）III类证据。
部分缓解或进展的病人应进入二线化疗。
II-IV期病人完成了全部初始治疗、获得完全缓解后可加入第二辅助治疗。
在辅助化疗中，帕唑帕尼（Pazopanib），是多靶点抗血管生成药物，在临床资料中显示对于晚期卵巢癌患者的PFS是有改善的，与紫杉醇联合应用也可延长PFS，作为IIB类推荐。
三、总结
卵巢癌的初始手术的规范性和彻底性，以及手术与化疗的合理配合至关重要。早期卵巢癌要进行全面分期的手术，再分期手术。晚期卵巢癌要争取在高级别的妇科肿瘤中心进行初次的满意的肿瘤细胞减灭术，特别重视上腹部手术，提倡多学科合作，力争做到无肉眼残留病灶。新辅助化疗和间歇性肿瘤细胞减灭术可以选择性的应用于部分晚期不适合直接手术的患者。
编校整理：王小芳
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