一、摘要
目的：本研究主要评估重复经颅磁刺激(rTMS)对膀胱疼痛综合征或间质性膀胱炎(BPS/IC)引起且单纯药物治疗无效的神经性疼痛患者的疗效、安全性和耐受性，次要目标是评估rTMS对患者下尿路症状(LUTS)和生活质量(QOL)的影响。
方法：本研究为随机、双盲、伪刺激对照、交叉研究，共有15例BPS/IC患者。患者接受2周的真rTMS(每日20分钟，连续5天)或伪rTMS(每日20分钟，连续5天)治疗。经过6周的洗脱期后，之前接受过真rTMS的患者接受伪rTMS治疗，反之亦然。每次治疗均通过问卷调查的方式对患者的疼痛、泌尿障碍、抑郁和生活质量进行评估。
结果：统计分析显示，与伪rTMS相比，真rTMS对疼痛(VAS，功能性神经病性盆腔疼痛，神经性疼痛症状量表，McGill问卷和中枢致敏量表)、下尿路症状(膀胱过度活动问卷评分，膀胱排空和每日尿频)和生活质量(SF-36中与身体疼痛和情绪状态相关的子评分)评分均有显著改善。本研究中没有严重的不良反应事件发生。
结论：本研究结果显示，应用H型线圈作用于BPS/IC患者M1区(与骨盆区域相关的脑区)的rTMS治疗可以改善慢性盆腔疼痛(CPP)和相关的泌尿障碍。
二、前言
膀胱疼痛综合征/间质性膀胱炎(BPS/IC)是一种罕见疾病，其特征是耻骨上和会阴部充盈引起的膀胱疼痛，并伴有尿急，尿频和夜尿等其他症状，排除尿路感染或其他泌尿系统疾病，并持续超过6个月[1-2]。超过30％的女性慢性盆腔疼痛(CPP)患者是BPS/IC导致的。37％CPP患者有胃肠道受累，20％患者有妇科疾病，13％患者有肌肉骨骼疾病[3]。其他疾病如肠易激综合征，纤维肌痛，偏头痛，颞下颌关节综合征和慢性疲劳综合症也与BPS/IC有关，并且都在中枢致敏综合征(CSS)的定义范围内[4-6]。
疼痛是BPS/IC的主要症状：它是神经病理性的，并且通常是耻骨上区域的剧烈压力或刺痛，引起持续的不适感，随着膀胱充盈而增加。它往往扩散到腹股沟、会阴、阴道、直肠和腰骶部。膀胱排空时疼痛能够缓解，但很快又再次出现[7-10]。摄入各种食物和饮料会使疼痛加剧，并且通常伴有性交疼痛(女性在阴茎插入阴道时疼痛，男性在射精时疼痛)，甚至是性交障碍[10]。
目前尚未有单纯治疗BPS/IC的方法，但临床上推荐采用与改善饮食相关的多学科方法[11-12]。目前最常见的治疗神经性疼痛方法是使用三环类抗抑郁药，普瑞巴林，加巴喷丁，阿片类药物，度洛西汀，局部利多卡因和辣椒素贴片[13]。骶神经或胫神经的神经刺激疗法可以作为四线治疗，因为这种刺激可以调节膀胱的躯体传入活动，从而干扰C纤维的异常活动[14-18]。中枢致敏(CS)已被证明是引起BPS患者持续疼痛的原因[19]，它的作用机制是通过增加膜兴奋性和突触效能或减少抑制从而达到改善痛觉通路的功能状态[20]。
经颅磁刺激(TMS)是一种无创无痛的神经生理学技术，可在线圈下方的皮质表面产生瞬时电流，使参与疼痛处理的局部和功能相关区域的皮质神经元去极化，从而改善其兴奋性[21-28]。目前已经有许多对脊髓损伤，卒中后中枢性疼痛(CPSP)，三叉神经损伤和周围神经，幻痛，纤维肌痛和非神经病理性疼痛(偏头痛、腰痛、内脏痛和术后疼痛)患者的rTMS对照研究[29]。
然而，尚未有研究将rTMS作为BPS/IC慢性神经病理性疼痛的治疗方式。在本研究中，笔者研究了使用H型线圈rTMS来调节初级运动皮层(M1)的兴奋性是否可以改善BPS患者的神经性疼痛。笔者还评估了rTMS治疗对BPS患者常见的泌尿障碍的潜在应用价值。本研究的主要目的是评估rTMS对BPS/IC引起且单纯药物治疗无效的神经性疼痛患者的疗效、安全性和耐受性。次要目的是评估rTMS对下尿路症状(LUTS)以及生活质量(QOL)的影响。
三、研究方法
1、研究设计
这是一项随机，双盲，伪刺激对照、交叉研究。它是在罗马Sapienza大学的罕见神经肌肉疾病中心与意大利A.GemelliUniversity医院的间质性膀胱炎转诊中心合作完成的。
患者被随机均分为两组，第一组患者接受真rTMS治疗，经过6周洗脱期后，接受伪rTMS刺激(Real-ShamGroup)；第二组以倒序接受相同的治疗(Sham-RealGroup)(图1)。在每个疗程开始前和每个疗程结束时评估患者的临床状况。在每次评估时进行以下测试：临床检查、关于疼痛的问卷(VAS疼痛评分，功能性骨盆疼痛综合征-FPPS，神经病理性疼痛症状量表-NPSI，McGill疼痛问卷-MPQ)、泌尿障碍(过度活跃膀胱问卷-QABq，OLeary-Saint问卷，膀胱超声检查膀胱残留物)、抑郁症(Beck抑郁量表-BDI)和QOL(36项短表健康调查-SF-36)。明尼苏达多相人格量表(MMPI)和Douleur神经病理性疼痛量表4(DN4)也在初步筛选检查中进行，分别用于评估任何人格障碍和神经性疼痛。根据ESSIC标准进行彻底的临床检查，包括根据ESSIC标准进行的尿动力学评估，在研究前和两个治疗期结束时进行。
根据双交叉研究设计，在治疗前(T0)，治疗第1周结束时(T1)和第2周开始(T2)和第2周结束时(T3)评估患者的临床状况。在3周洗脱期后(T4)再次评估患者。经过3周洗脱期后，患者开始更换另一种rTMS治疗。在治疗前和治疗2周结束时再次评估主要结果变量(第1周为T5-T6，第2周为T7-T8)。在最后一次治疗结束后第三周(T9)和第六周(T10)，进行了两次新的临床评估(图1)。
进行操作的医生和患者对正在使用的rTMS类型(真或伪)均不知情(双盲研究)。
图1本研究流程图。T0：临床评估和随机化，开始第一阶段真或伪rTMS治疗；T1：治疗第1周结束，临床评估；T2：临床评估，治疗第2周开始；T3：第2周结束，临床评估；T4：临床评估；T5：临床评估，开始第二阶段伪或真rTMS治疗；T6：第二阶段第1周结束，临床评估；T7：临床评估，第二阶段第2周开始；T8：第二阶段第2周结束，临床评估；T9：临床评估；T10：临床评估
2、入选与排除标准
本研究纳入15例BPS/IC对常规治疗有抵抗性的神经性疼痛患者。根据ESSIC标准进行BPS/IC的诊断[2]，通过DN4量表确诊为神经性疼痛。还评估了中枢致敏量表(CSI)。在接受完整的常规治疗方案之后，疼痛持续6周以上，并且在VAS评分为40或更高时，疼痛被认为对常规治疗具有抵抗性。在纳入研究前，患者接受对症治疗的剂量必须维持4周以上。rTMS的排除标准包括癫痫病史，耐药性偏头痛，心脏起搏器，神经刺激器和外科手术夹或医用泵。在筛选访视时MMPI显著改变的患者也被排除在外。
3、治疗参数
使用BrainswayH线圈(Brainsway，耶路撒冷，以色列)进行深部刺激。将H形线圈放置在患者头部M1上方，刺激运动皮层下3厘米深处与骨盆部位对应的区域，该区域位于中央纵裂深处。
真rTMS治疗由30个连续的50个刺激序列组成，以20Hz、%胫骨前肌的静息运动阈值(RMT)，间隔30秒。患者的RMT是通过刺激下肢运动区获得的，刺激强度需要在胫骨前肌放松状态下连续刺激中能诱发50％以上的运动反应（50μV以上）。选择更高的阈值以确保刺激到与骨盆肌组织相对应的最深区域[30]。伪刺激是通过放置在同一个头盔中的不同线圈进行的，这个线圈包裹着有真rTMS线圈，发出类似真线圈的刺激声音和引起面部肌肉活动，但是产生的电场可以忽略不计[31-32]。
4、评价指标
CSI：CSI包括一份自填调查问卷，用于评估通常存在于CS中常见的症状；涉及的致敏模式数量越多，致敏越严重[33]。
疼痛评估：VAS疼痛评分[34]；FPPS可以量化由骨盆疼痛引起的功能障碍。包括8个功能域，每个功能域的得分范围为0到4，最高分表明存在严重的功能障碍[35]；MPQ，允许将疼痛作为三维体验进行评估：感觉、情绪—情感和评价[36]；NPSI，一种自填调查问卷，可以从不同方面对神经病理性疼痛进行评估[37]。
生活质量评估：SF-36，一份评估患者健康状况的有效且可重复的调查问卷。
BDI：用于测量抑郁程度。
QABq：评估与QOL40相关的泌尿系统症状；OLearySant问卷，评估尿急和尿频，夜尿和骨盆疼痛，由两个指标组成，每个指标包含四个问题。评分越高，严重程度越高[41-42]。进行膀胱超声扫描(MenfisBiomedica)以测量无效残留尿液。
整个研究期间让患者在每次rTMS治疗前后填写临床日记。患者每天记录任何尿急，尿失禁，夜尿和尿频的次数，以及对疼痛强度的感知和服用药物的数量。
四、结果
2例患者由于在筛选期间病情恶化而过早地停止了该研究，其中1例患者在膀胱镜检查中检出活跃的Hunner溃疡，另外1例患者则并发膀胱炎。13名患者完成了该研究并被纳入统计分析。患者的一般资料见表1。高BDI评分表明情绪基调的显著偏转水平。除BPS外，10例患者还有其他典型的CSS疾病。
7例患者首先接受真rTMS治疗(第一组)，其余6例患者首先接受伪rTMS治疗(第二组)。治疗前两组临床资料之间未见统计学差异(P0.05)。未见因治疗顺序不同引起的统计学差异，治疗结果也统计在表中。
1、对疼痛的评估结果
在真rTMS刺激阶段，VAS总体显著降低(F[5,45]=，P=0.)；与T0(图2)相比，T2(P=0.)，T3(P=0.)，T4(P=0.)和T5(P=0.)VAS显著降低。在真rTMS刺激阶段(F[5,50]=，P=0.)也观察到FPPS评分显著降低；与T0相比，T1(P=0.)，T2(P=0.)，T3(P=0.)和T4(P=0.)的FPPS显著降低。关于NPSI评分，虽然在真rTMS刺激阶段的Q4亚量表评分(自发性疼痛的持续时间)没有观察到显著降低，但与T0比较，T1(0.)和T2(0.)的评分显著降低；在真rTMS刺激阶段，Q8-Q9-Q10亚量表评分(激发疼痛的强度)未见显著降低，但是患者与T0相比，T2(0.)得分显著降低。关于McGill调查问卷，在真rTMS刺激阶段没有观察到显著变化，而与T0相比，T1(P=0.)和T4(P=0.)显著降低。在情感亚量表方面，在真rTMS刺激阶段未见显著变化，与T0相比，T3(P=0.00)显著降低；关于混合分量表，在真rTMS刺激阶段没有观察到显著变化，但是与T0相比，T2(P=0.)显著降低，并且在T4时变化显著接近(0.)T5与T0比较的变化(0.)。
在伪刺激阶段内的时间点任何指标未见显著变化。
图2患者VAS疼痛评分随时间的平均变化。重复测量方差分析(ANOVA)显示，与T0相比，T1、T2、T3、T4和T5显著降低。
2、对尿路症状的评估结果
关于QABq评分，在真rTMS刺激阶段没有检测到显著变化，但与T0相比，T3(P=0.)显著降低(图3)。重复测量方差分析(ANOVA)显示了真rTMS刺激阶段QABq评分显著改善(F[5,50]=，P=0.)；与T0相比，T2(P=0.)和T3(P=0.)时膀胱排空有显著改善。
图3患者QABq评分随时间的变化。重复测量方差分析(ANOVA)显示，与T0相比，T3显著降低。
3、生活质量的评估结果
患者组内对比显示真rTMS刺激阶段中与身体疼痛相关的SF-36分值有显著改善(F[5,50]=，P=0.)；与T0相比，T3(0.)和T4(0.)显著升高(图4)。对于与情绪状态相关的SF-36分值，也观察到整体显著降低(F[5,50]=，P=0.)。
真rTMS刺激阶段CSI评分未见明显变化，但是与T0比较，T2(P=0.)、T3(P=0.)和T4(P=0.)CSI评分显著降低。
伪rTMS治疗开始时评分与治疗前相似。
研究期间未报告严重不良反应事件。
图4患者SF-36疼痛评分随时间的平均变化。重复测量方差分析(ANOVA)显示与T0相比，T3和T4评分明显升高。
五、讨论
本研究显示，每天在BPS患者M1(骨盆区域相对应的脑区)上进行20分钟高频rTMS，持续2周，可以调节疼痛频率/尿急和膀胱排空的主管感受，并且至少持续到治疗后3周。本研究还显示这种神经调节方式是安全的[43]。
患者所感受的病情改善并不是由于抑郁症状的改善，因为BDI评分在研究期间没有显著变化，因此rTMS也是治疗重度抑郁症的安全有效的临床方案。
皮质运动区域的rTMS诱导一个由NMDA受体和AMPA受体的激活以及钙电流的调节介导的可塑性过程[44-45]。近年来，这种技术有望作为一种新型有效的疼痛治疗方法[29,46-49]。高频rTMS刺激M1治疗慢性神经性疼痛的有效性已经在以往的临床研究得到证实[50-61]。一般来说，rTMS周期结束后数天即见效，单次刺激后效果持续不到一周，rTMS重复周期后可持续2-3周[50-51,57-58]。可见重复刺激是一个保证疗效的关键因素，即使它尚未得到更彻底的表征[27,29,49,62-64]。此外，rTMS治疗神经性疼痛的有效性是通过在皮质水平上调节与疼痛相关的大脑区域(例如丘脑，前扣带皮层和眶前额区域)的相关皮质下回路的活动来调节疼痛的情绪成分，并通过促进下丘脑灰质(PAG)水平的下行疼痛通路的抑制机制[65-66]。前额皮质、边缘系统和PAG也参与膀胱的控制，所以也可以使用rTMS治疗泌尿系统疾病[67-68]。事实上，患者在膀胱排空，尿频，夜尿和尿失禁方面表现出显着改善。如果患者有很长的慢性疼痛病史以及相关CSS的高发病率，这种临床改善价值或将更大，这很可能是由于其中许多患者的延迟诊断(发病后平均10年，范围：0~37年。)rTMS可能增加运动皮质输出，对运动情绪系统产生更大的调节，并增强对脑桥排尿中枢的控制[68]。神经影像学研究证实rTMS在皮质下水平引起改变[69-74]。这些研究的结果与本研究结果一致，符合BPS患者大脑白质异常显微结构的最新MRI特征，尤其是在前丘脑区、胼胝体和下纵束区，并提示大脑参与了CPP的神经病理学[75-76]。高频rTMS似乎可以改善排空阶段，即使在多发性硬化症患者中，可能是由于提高了皮质-脊髓束中兴奋性，促进逼尿肌和尿道的协同收缩，但是现有数据不足以得出明确的结论，因为很少有长期随访研究，并且那些已经进行的研究中的患者群体是高度异质的并且刺激参数差异太大。
rTMS对患者疼痛和泌尿系统疾病的临床疗效首先在rTMS疗程结束后的几周内观察到，而不是在治疗期间，这表明突触强化是在很长一段时间内实现的。这一发现证实了先前在难治性慢性神经病理性疼痛患者中应用M1水平的高频rTMS获得的数据[50-51,57-58]。
最后，由于观察到治疗和临床效果之间的时间潜伏期，排除了安慰剂效应的可能性。这种与时间相关的镇痛作用被假设依赖于rTMS诱导的皮质可塑性的适应性和下行疼痛控制系统的激活[51,77-79]。由于交叉研究设计和适当的清洗期，也可以排除延滞效应。本研究中，伪治疗后两个治疗组都没有明显的改善。
六、结论
目前临床上缺乏对BPS/IC患者神经性疼痛和泌尿系统疾病确切有效的治疗方案，因此亟需新的治疗方案。
通过使用H型线圈rTMS作用于BPS/IC患者的骨盆区域相对应的脑区，有利于改善CPP和相关的泌尿疾病。它可能促进皮层水平的神经元连接的功能重组过程，从而调节大脑可塑性，并因此通过改变皮质区域如扣带回和眶前区的兴奋性(伴随着调节疼痛的情绪成分，丘脑(参与疼痛处理)和PAG(对下行抑制通路产生影响)。然而，本研究的患者数量有限，有必要对更多患者进行新的、严格设计、持续时间更长的研究。
由于rTMS没有药理学或手术副作用，并且不会干扰其他药物治疗，因此它可作为一种与其他疗法结合使用的有效治疗手段。此外，它适用于具有抵抗性的神经病理性的复杂疼痛综合征，更准确和全面地了解症状学与疼痛的病理生理学之间的相关性将有助于进一步的临床研究。
七、参考文献
见原文。
以上内容摘自：CervigniM,OnestiE,CeccantiM,etal.Repetitivetranscranialmagneticstimulationforchronicneuropathicpaininpatientswithbladderpainsyndrome/interstitialcystitis[J].NeurourologyandUrodynamics,2.
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