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突破性进展丨局部间充质干细胞治疗克罗恩病肛周瘘管
文献来源:InflammBowelDis.Dec11.
内容精粹要点
瘘管是克罗恩病（CD）的重要并发症，影响超过50％的CD患者。
CD患者的大多数瘘管发生在肛周区域。研究显示，在诊断10年后，累积21％的CD患者会发生肛瘘。
CD肛瘘的疾病特点，决定了患者需要长期积极引流，而且有高达45％的患者在瘘管愈合后复发。
目前已知，在CD瘘管的组织中排列着间充质样成纤维细胞，被称为过渡细胞（TC），形成斑片状基底膜。
过渡细胞（TC）是上皮-间质转化（EMT）机制的产物，EMT是一种细胞重新程序化改变的过程，允许上皮细胞迁移并穿透组织，赋予它们“侵入性”潜力。
研究显示，过渡细胞（TC）中生长因子TGFβ和炎症因子TNF的受体高表达。
过渡细胞可以下调粘附分子（如E-钙粘蛋白）的表达，并上调转录因子（如SNAI1、β6-整合素、DKK1和IL-13）的表达。
上述粘附分子和转录因子的表达变化，可以增强细胞迁移，有利于激活纤维化和EMT途径。
了解瘘管形成的分子机制很重要，因为局部注射间充质干细胞（MSCs）可通过分泌促进伤口愈合的生长因子，来调节瘘管细胞的上皮-间质转化（EMT）过程。
在没有脓肿的情况下，抗生素是一种合理的一线治疗，可以减少引流和预防脓肿形成，改善症状，并可能通过减少细菌定植负担而有助于愈合。
抗-TNF药物在症状改善和治疗肛瘘方面优于安慰剂。有开放性研究表明，高压氧治疗（HBOT）可以促进顽固性肛瘘的愈合，但这种方法尚未得到系统评估。
向瘘管注射或插入纤维蛋白胶（生物组织）也可以用于CD瘘管的治疗，但愈合率低于50％。
通过组织修复或瘘管结扎，可以改善瘘管的愈合率。但这种疗法可能对直肠肛门的功能有一定的潜在影响，而且患者必须没有直肠炎症或肛管疾病。上述原因限制了这种疗法在CD肛瘘患者群体中的广泛使用。
CD肛瘘难以治疗、复发风险高、严重影响生活质量，目前的治疗方案远远达不到满意，因此医生和患者一直对新的更好的治疗方法存在巨大的需求。
目前，一种新的CD肛瘘治疗方法是间充质干细胞（MSC）治疗。MSC可以掺入纤维蛋白胶直接在瘘管局部注射，也可以附着在生物支架中填塞在瘘管中。
间充质干细胞（MSC）可以从多种类型的组织中获得，包括：骨髓、脂肪组织或胎盘。
由于MSC的免疫调节的功能，可以抑制T细胞和B细胞活化、分化和增殖。
此外，由于MSC免疫原性很低的细胞特性（缺乏MHCII），使得MSC越来越多地开始用于组织再生性治疗。
尤其对于CD肛瘘，目前已知MSC可以抑制自然杀伤细胞（NK细胞）和树突细胞的活化、增殖，这两种细胞在瘘管形成的发病机理中扮演核心角色。
此外，有研究显示CD患者FOXP3+调节性CD4+T细胞数量降低，可能参与CD的发病机制。而目前已知间充质干细胞（MSC）可以使FOXP3+调节T细胞增加。
事实上，在CD肛瘘管患者注射MSC后，已发现直肠黏膜FOXP3+调节T细胞显著增加。
截至目前，已经有多项研究评估了干细胞疗法对CD肛瘘的安全性和有效性，并获得非常积极的治疗结果。
不过不同的研究存在研究设计的差异，例如：MSC来源于异体or自体，MSC来源于骨髓or脂肪组织，有or没有生物支架，不同的治疗剂量和次数。
年，来自西班牙巴塞罗那Garcia-Olmo博士发表了第一篇关于局部MSCs成功治疗CD瘘管的研究。研究结果显示，局部注射自体MSCs治疗直肠阴道瘘，没有任何并发症，3个月瘘管完全闭合。
从这项研究开始，已经陆续发表了多项I期、II期和III期临床试验，以评估间充质干细胞（MSC）治疗CD瘘管的安全性和疗效。
最近的一项荟萃分析，汇总报告了在成年患者中进行的11项研究，结果显示MSC治疗后的瘘管愈合率显著高于现有的疗法，瘘管持续愈合率为30％-％，而且疗效与MSC的起源、供体和细胞剂量无关。
MSC治疗期间，有增加任何肛周疼痛、肛周脓肿及其它不良事件。
最近，一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，评估了MSC治疗CD肛瘘的52周持续愈合效果。
患者在瘘管内和瘘管周围仅注射一次1.2亿个脂肪来源的同种异体间充质干细胞（Cx）。通过磁共振成像（MRI）评估瘘管的缓解和愈合。
结果显示第52周有56.3％的瘘管CD患者达到了临床和影像学综合缓解，显著高于对照组P=0.01）。
干细胞治疗和对照组患者的不良事件相似，而且研究中没有出现长期安全问题。
不同供体和组织来源的间充质干细胞，在分化潜能和免疫调节活性方面存在差异。但到目前为止，没有临床试验直接比较脂肪与骨髓组织得MSC，在肛周CD的安全性和疗效方面得差异。
由于脂肪组织来源的MSCs（ASCs）通过吸脂更容易分离，并且与骨髓分离相比可获得更高数量得细胞，因此大多数CD瘘管干细胞治疗得研究都使用ASCs。
此外，目前尚没有临床研究评估同种异体或自体干细胞注射，对肛周CD的安全性和有效性差异。
自体细胞不会产生免疫原性，但对医疗基础设施的要求更高，还需要从患者身上采集细胞的。
同种异体干细胞制备和使用更方便，虽然具有免疫原性的风险，但目前观察这似乎与临床疗效无关。目前，大多数CD瘘管得干细胞治疗都是用同种异体细胞完成的。
关于CD瘘管干细胞治疗最佳剂量和注射频率，在不同剂量下还没有“头对头”的直接疗效比较。
年的一项研究显示，不同剂量间充质干细胞（MSC）治疗的瘘管愈合率没有差异。另一项研究表明，重复MSC注射可能会使愈合率更高。
最后，目前有多种间充质干细胞（MSC）的递送方式，包括直接在瘘管局部注射，使用纤维蛋白胶或生物细胞支架。
虽然没有直接不同细胞递送方式的差异，但纤维蛋白胶和生物支架似乎可以提高瘘管愈合率。
之前一项使用生物支架（瘘管塞）进行的I期研究显示，MSC治疗6个月时愈合率为83％，这比一些使用直接注射的研究数据要好。
提高CD肛瘘的治疗和管理，需要消化科医生和外科医生之间的协作。
间充质干细胞似乎为CD肛瘘提供了一种全新的安全有效的治疗方法。这种疗法应该在高级的专业医疗中心进行，优先在出现肛瘘并发症的CD患者中使用。
鉴于这种疗法的新颖性，目前可能不应该作为CD肛瘘的一线治疗。然而在安全性和瘘管愈合率方面，目前的研究结果看起来很有希望。
目前，推荐对标准药物治疗无效（抗-TNF药物、抗生素、巯嘌呤、甲氨蝶呤或手术）尝试这种治疗方案。如果患者直肠粘膜正常且无肛周狭窄，可以在瘘管内和周围单次局部给药。在MSC治疗后鼓励继续进行常规CD药物治疗。
MSC的细胞类型、细胞来源和生物支架的使用是否会影响疗效，目前尚不明确。
鉴于干细胞制剂的制备问题，使用同种异体来源于脂肪组织的细胞，从可行性的角度来看可能更加合理。
此外，一旦MSC细胞被获取，必须在具备规范生产资质（GMP）的实验室中接受处理，然后在数小时内用于患者的治疗。
显然，开发MSC干细胞治疗多学科团队是一个先决条件，团队应包括：消化科医生，收集干细胞的整形外科医生，存储和制备干细胞的细胞生物学实验室专家，以及注射细胞并监测治疗效果的结直肠外科医生。
总之，目前的研究数据表明，间充质干细胞是一种非常有前景的CD瘘管的治疗方法，特别是对于复杂性难治性瘘管的患者，代表了IBD治疗领域的突破性进展。
（本文仅供个人学习）
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